【临床数据】

　　EGFR-KDD已经在没有任何额外EGFR突变的患者中被报道，这支持了临床前的证据，即仅激酶结构域的复制就可以作为非小细胞肺癌的致癌驱动因素(表5)。尽管这种罕见突变事件的临床数据有限，但迄今报道的证据表明，EGFR-KDD对靶向EGFRi具有敏感性。在Baik等人提交的一份病例报告中，一名携带EGFR-KDD的肺癌患者对吉非替尼二线治疗6年直到疾病进展表现出持久的部分反应。在短期化疗和培美曲塞(由于疾病进展而停用)之后，这位患者再次使用厄洛替尼作为第四线治疗导致肿瘤反应又持续了3年。在另外一例报道中，他们确诊了一名患有EGFR-KDD的非小细胞肺癌患者，该患者在2个周期的阿法替尼治疗后出现部分反应。经过7个周期的阿法替尼治疗后，获得性耐药发生，并检测到EGFR-KDD的扩增--这暗示通过扩增EGFR-KDD增加癌基因剂量是对阿法替尼治疗耐药的机制之一。在这项最大规模的多中心研究中，主要关注EGFR-KDD对靶向治疗的临床结果，Wang等人回顾了10，759名接受NGS治疗的东亚非小细胞肺癌患者，共确定了13名EGFR-KDD阳性患者，其中5名患者接受了靶向治疗。5名患者中有2名对包括吉非替尼、厄洛替尼和奥西替尼在内的EGFRi治疗无效，并经历了疾病进展，PFS短于3个月。其余3名患者要么对EGFRi有部分反应，至少4个月内病情进展尚未达到，要么病情稳定了11个月(见表5)。总而言之，这些研究表明，尽管患者的反应存在一定的异质性，EGFR-KDD突变是EGFRi的靶点。此外，在EGFRi治疗后EGFR-KDD肿瘤标本的活检组织中，报告了T790M突变和EGFR-KDD扩增，这表明与经典EGFR突变对靶向治疗的耐药机制相同。

　　图片【复合突变】

　　【临床前数据】

　　Kohsaka等人对一组NSCLC样本进行EGFR外显子测序。报道G719X突变中，90%以上的突变(n=15)以复杂突变的形式存在。此外，他们报告说，宇宙数据库中超过75%的E709X突变(n=102)也以复杂突变的形式存在。DropletDigitalPCR(DdPCR)结果显示，所有复合突变均存在于顺式等位基因中。Kohsaka等人描述了在NIH-3T3和Ba/F3细胞模型中，L858R、G719A、G719C或Ex19Del单独或联合反式或顺式表达一组罕见突变。他们发现，在顺式基因中表达复杂

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